[关键词]粒细胞集落刺激因子，重组;放射疗法;骨髓抑制

　　[摘要]目的探讨不同剂量聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)对同步放化疗所致Ⅳ度骨髓抑制患者中性粒细胞增殖的影响，为其临床应用提供依据。方法对114例同期放化疗所致Ⅳ度骨髓抑制的恶性肿瘤患者进行分析，试验组包括P-50组、P-100组和P+R组，其中P-50组42例，单次皮下注射PEG-rhG-CSF50μg·kg-1;P-100组30例，单次皮下注射PEG-rhG-CSF100μg·kg-1;P+R组22例，单次皮下注射PEG-rhG-CSF50μg·kg-1+皮下注射rhG-CSF5μg·kg-1·d-1，外周血中性粒细胞#计数(ANC)≥2.0×109·L-1后停用rhG-CSF;对照组为RC组20例，皮下注射rhG-CSF5μg·kg-1·d-1，ANC≥2.0×109·L-1后停用。对上述各组患者的时间-中性粒细胞增殖率、时间-ANC值进行统计学分析。结果试验组的时间-中性粒细胞增殖率和时间-ANC值均显著高于对照组，试验组的临床效应发挥始于用药12～24h，于36h左右达到改善中性粒细胞缺乏的治疗目的，P-50组与P+R组的时间-中性粒细胞增殖率和时间-ANC值无明显差异。结论PEG-rhG-CSF对于治疗同期放化疗后Ⅳ度骨髓抑制的中性粒细胞缺乏具有较好的增殖作用，对于同期放化疗所致Ⅳ度粒骨髓抑制患者单次50μg·kg-1皮下注射的增殖效应即可满足临床要求。

　　恶性肿瘤患者放化疗后出现非髓源性粒细胞缺乏是常见的临床并发症，也是延误患者按疗程规范治疗的重要因素。目前临床常用的药物是重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolonystimulatingfactor，rhG-CSF)，但对于Ⅳ度骨髓抑制患者通常需要连续多次用rhG-CSF，这无疑会延长患者的抗肿瘤周期，增加患者的身体和心理压力。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolonystimulatingfactor，PEG-rhG-CSF)是将rhG-CSF经单甲氧基聚乙二醇化学修饰后的制剂，具有单次用药即能缓解粒细胞缺乏的特点[1，2]，但是由于国内外文献对于其应用于Ⅳ度骨髓抑制的癌症患者的中性粒细胞增殖情况报道较少，继而对其用法及用量存在较多疑问。本研究拟通过对114例同期放化疗所致的Ⅳ度骨髓抑制患者应用不同剂量的PEG-rhG-CSF后中性粒细胞的增殖状况进行研究，为其在临床中应用提供依据。

　　材料与方法

　　一般资料2012年4月—2013年7月114例在河北医科大学第四医院放疗一科进行同期放化疗期间出现Ⅳ度骨髓抑制的癌症患者，其中男性69例、女性45例，年龄35~70岁，中位年龄为52岁。食管癌62例，放疗方案为适形/调强放疗，剂量为DT：GTV60-66Gy/30F，5F/W，1F/d，化疗方案43例为亚叶酸钙+氟尿嘧啶+顺铂(LFP)方案，19例为多西他赛+顺铂(DC)方案;肺癌52例，放疗方案为适形/调强放疗，剂量为DT：GTV60-66Gy/30F，5F/W，1F/d，化疗方案28例为依托泊苷+顺铂(EP)方案，24例为DC方案。试验分组及治疗依据WHO“抗癌药物常见不良反应分级标准”，Ⅳ度骨髓抑制中粒细胞缺乏患者为中性粒细胞#计数(absoluteneutrophilcount，ANC)<0.5×109·L-1。采用随机数字表法将入组患者分为试验组和对照组，试验组包括P-50组、P-100组和P+R组三个亚组，其中P-50组患者42例，单次皮下注射PEG-rhG-CSF注射液(商品名：津优力，每支3.0mg·mL-1，相对分子质量38800，石药集团有限公司生产)50μg·kg-1;P-100组30例，单次皮下注射PEG-rhG-CSF100μg·kg-1;P+R组22例，单次皮下注射PEG-rhG-CSF50μg·kg-1+皮下注射rhG-CSF注射液(商品名：立生素，规格：每瓶100μg，相对分子质量18800，北京双鹭药业股份有限公司生产)5μg·kg-1·d-1，ANC值≥2.0×109·L-1后停用rhG-CSF;对照组定义为RC组，共20例患者，皮下注射rhG-CSF5μg·kg-1·d-1，ANC≥2.0×109·L-1后停用。所有患者均给予预防性抗感染治疗，并依据患者临床症状行对症及支持治疗。

　　检测指标所有患者分别于首次应用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF后12、24、36、48、72、96、120、144h复查血常规并记录ANC值，对时间-中性粒细胞增殖率=[(当前中性粒细胞数/前次中性粒细胞数)-1]×100%，和时间-ANC值进行

　　统计学分析。统计学方法应用SPSS17.0统计软件对试验数据进行统计学分析，时间-中性粒细胞增殖率、时间-ANC值的比较均采用重复测量设计资料的方差分析。

　　结果

　　用药后中性粒细胞增殖率随时间的变化各试验亚组间时间-中性粒细胞增殖率两两比较无显著差异(P>0.05)，各试验亚组与对照组进行两两比较均存在显著差异(P<0.01)。各组患者在给药12h后，时间-中性粒细胞增殖率的均值均为负值;试验组中P-50组和P+R组增殖率在用药后24～36h中性粒细胞增殖率均值均出现峰值的平台期，P-100组在用药后24～48h出现峰值的平台期，用药120h后各试验组的时间-中性粒细胞增殖率的均值为负值，对照组在用药后24h中性粒细胞增殖率均值现峰值，见表1。

　　用药后ANC值随时间的变化情况试验组的时间-ANC值明显高于对照组，具有显著差异(P<0.05)。各组患者在给药12h后ANC值均数呈下降趋势，增殖效应的发挥始于用药后12～24h。试验组中P-50组和P+R组时间-ANC值的组之间比较无明显差异(P>0.05)，P-100组与P-50组和P+R组比较，存在显著差异(P<0.05)，但试验组的三个亚组于用药后36h左右达到改善粒细胞缺乏的治疗目的，48h均能达到ANC值超过2.0×109·L-1临床目的，对照组约于用药120h后ANC值均数超过2.0×109·L-1，见表2。

　　讨论

　　大量研究证实聚乙二醇对药物蛋白的修饰可以使被修饰药物获得更好的生物学活性和更长的半衰期。与rhG-CSF比较，经聚乙二醇修饰后的PEG-rhG-CSF在具有相似的疗效和安全性的同时，还具有半衰期长和血药浓度自我调节的特性[3-5]。目前在欧美国发达国家PEG-rhG-CSF主要应用于化疗所致非髓源性中性粒细胞缺乏的预防性治疗，国内由中国医学科学院肿瘤医院牵头的应用国产PEG-rhG-CSF(津优力)预防性治疗因化疗所致中性粒细胞缺乏症的研究现已完成Ⅲ期临床试验，目前结果显示PEG-rhG-CSF单次给药的疗效和不良反应与rhG-CSF的多次给药相似[6-8]。鉴于国内的社会及经济因素，目前PEG-rhG-CSF在相对不发达地区应用于预防性治疗尚存在一定难度，而且因为该药物在国内应用时间尚短，肿瘤科医生对于其对放化疗所致的Ⅳ度粒细胞缺乏的增殖规律尚存在较多疑问。

　　本研究对114例Ⅳ度骨髓抑制患者的结果显示，PEG-rhG-CSF和rhG-CSF均具有较好的升高中性粒细胞疗效，这与国内外将PEG-rhG-CSF应用于预防性治疗的研究结果[5，6]基本一致。在本研究中，试验组用药后24h的时间-中性粒细胞增殖率均值即达到峰值，36hANC值达到2.0×109·L-1左右，基本达到临床治疗目的，明显短于对照组所需要的120h，说明PEG-rhG-CSF较rhG-CSF对中性粒细胞增殖的促进作用更强，能明显缩短粒细胞缺乏状况的恢复时间，从而降低因粒细胞缺乏所致临床风险的发生。在本研究中三个试验亚组的患者在单次皮下注射PEG-rhG-CSF24h后ANC值即呈持续增加趋势，于72h后ANC趋于高值稳定状态，这种持续高效的原因是：经PEG化的rhG-CSF相对分子质量较前明显增大，导致肾脏对其清除率明显降低，使该药物的主要代谢方式变为由PEG-rhG-CSF分子与中性粒细胞表面的rhG-CSF受体结合，通过细胞吞噬作用进入细胞内部降解的中性粒细胞介导方式，这种代谢方式的转变延长了PEG-rhG-CSF在体内存留并发挥作用的时间[7-10]。

　　值得注意的是三个试验亚组的时间-中性粒细胞增殖率之间的比较无明显差异，而P-50、P+R两组与P-100组时间-ANC值的比较均存在显著差异，这说明增加PEG-rhG-CSF的用药剂量并不能使中性粒细胞的增殖率得到明显提高，P-100组ANC值明显高于P-50和P+R两组的原因可能与药物剂量的增加使中性粒细胞对PEG-rhG-CSF代谢时间延长有关，但无论是P-100组还是P-50和P+R组在36h左右均可达到临床改善放化疗所致Ⅳ度中性粒细胞缺乏的治疗目的，因此笔者认为将PEG-rhG-CSF应用于放化疗所致Ⅳ度骨髓抑制患者粒细胞缺乏的治疗，单次50μg·kg-1皮下注射即可达到临床目的。此外，无论是试验组还是对照组患者在接受中性粒细胞增殖刺激药物后其时间-中性粒细胞增殖率均值于用药后12h均为负值，ANC值亦均数呈下降趋势，分析其原因，笔者认为这可能是部分患者在发现Ⅳ度骨髓抑制时，其ANC值尚未降至药物毒性所致粒细胞减少的#点，而且由rhG-CSF刺激产生的粒细胞的分化和成熟也需要一定的时间，所以会出现注射PEG-rhG-CSF或rhG-CSF后短期内复查血常规ANC值不升反降的情况。因此笔者认为在应用PEG-rhG-CSF后12h复查血常规，即使ANC值无明显增高，肿瘤科医生无需补用rhG-CSF，应继续关注患者用药后24～48h的ANC值的变化。

　　综上所述，PEG-rhG-CSF对于恶性肿瘤同步放化疗所致的Ⅳ度粒细胞缺乏患者，具有比rhG-CSF更具显著的增殖效果，本研究结果的推荐剂量为单次50μg·kg-1皮下注射，此外本研究结果显示PEG-rhG-CSF具有单次用药即可在短时间内改善患者粒细胞缺乏的特点，这减少了患者反复接受rhG-CSF注射的痛苦，因此具有良好的应用前景。

　　[参考文献]

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　　山西省肿瘤医院乳腺一病区，薛金铭